真空冷凍干燥技術(shù)原理及凍干工藝

近年來(lái)，生物制品蓬勃發(fā)展，尤以病毒感染、預(yù)苗、蛋白質(zhì)、活性多肽及其核苷酸火爆，因其對(duì)于熱不平穩(wěn)，故中藥制劑全過(guò)程中常會(huì)把它凍干后儲(chǔ)存，使近期凍干技術(shù)性備受矚目。

什么叫凍干呢？

冷凍干燥，全名真空冷凍干燥，通稱凍干，就是指把含有較多的水份物料事先開(kāi)展減溫，凍結(jié)成零度以內(nèi)的固態(tài)，在真空泵環(huán)境下使冰立即升華，進(jìn)而清除水份獲得干躁商品的一種技術(shù)性。由于運(yùn)用升華做到清除水分的目地，因此又被稱為升華干躁。

冷凍干燥有以下優(yōu)勢(shì)1，2：

一．冷凍干燥在溫度下開(kāi)展，所以對(duì)于很多熱敏性物質(zhì)尤其可用。如活性蛋白、活性多肽和微生態(tài)制劑等。

二．在溫度下干躁時(shí)，化學(xué)物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損害不大，適宜一些化工產(chǎn)品、藥品食品類干躁。

三．在冷凍干燥環(huán)節(jié)中，微生物生長(zhǎng)發(fā)育水解作用不能進(jìn)行，因而可以保持原先的特性。

四．干躁能清除95-99%之上的水分，干躁后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存不霉變。

五．因?yàn)樵趦鰸崰顟B(tài)下開(kāi)展干躁，容積基本上不會(huì)改變，保持著原先的構(gòu)造，不會(huì)產(chǎn)生萃取狀況。

六．因?yàn)楦稍暝谡婵毡弥羞M(jìn)行，所以一些易氧化的化學(xué)物質(zhì)獲得了維護(hù)。

七．干后物質(zhì)多孔結(jié)構(gòu)，呈蜂窩狀，兌水后分解快速而徹底，基本上馬上恢復(fù)原樣特性。

因而，冷凍干燥如今在醫(yī)藥業(yè)，食品產(chǎn)業(yè)，科學(xué)研究和其他單位獲得廣泛應(yīng)用。

凍干機(jī)詳細(xì)介紹

冷凍真空干燥機(jī)通稱凍干機(jī)，由制冷機(jī)組、超濾裝置、加熱裝置和自動(dòng)控制系統(tǒng)四個(gè)部分組成2。如圖所示：

制冷機(jī)組由冷凍機(jī)、凍干箱和冷卻器的結(jié)構(gòu)管路構(gòu)成；主要是對(duì)凍干箱和冷卻器開(kāi)展致冷，凍干袋的溫度能夠低到-55℃上下。

超濾裝置包含凍干箱、冷卻器、機(jī)械泵、真空管道和閘閥等；給予對(duì)制品開(kāi)展升華干躁所需的真空泵。

加熱裝置可分為電加熱器法、輻射源法及周而復(fù)始的正中間介質(zhì)加熱法；用于制品加溫升華其水份，凍干袋的溫度可升到 80℃。

自動(dòng)控制系統(tǒng)通常是各種各樣控制電路、儀表盤(pán)、保護(hù)裝置等，對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行實(shí)時(shí)或手動(dòng)操作。

凍干的基本原理

冷凍干燥的原理能夠用水的三相平衡圖進(jìn)行表明。

大家都知道，泥有固體、液體、汽態(tài)三種相態(tài)，如下圖所示，圖上OA為冰-水凈化設(shè)備曲線圖，OB為水-水蒸汽均衡曲線圖，OC為冰-水蒸汽均衡曲線圖，O為冰、水、水蒸汽的三相平衡點(diǎn)，溫度為0.01℃，負(fù)擔(dān)為4.6mmHg。當(dāng)工作壓力低于4.6mmHg時(shí)，水只用固體和汽態(tài)存有，不容易伴隨著溫度轉(zhuǎn)變發(fā)生變化。這時(shí)固體吸熱反應(yīng)（溫度上升）后不經(jīng)過(guò)液體立即變成汽態(tài)1。

依據(jù)熱學(xué)相平衡論，當(dāng)工作壓力降至一定真空值，空氣密度和零度便會(huì)重疊，冰就會(huì)直接變?yōu)樗羝?，即產(chǎn)生升華。即控溫時(shí)減少工作壓力或穩(wěn)壓時(shí)上升溫度都能夠擺脫固、氣兩相態(tài)，使固體立即轉(zhuǎn)化成汽態(tài)；冷凍干燥就是按照這一基本原理所進(jìn)行的3，4。

凍干工藝流程及提升

藥物凍干有5個(gè)階段：備好藥水、冷藏、**次干躁（升華）、第二次干躁（分析）、真空保存。

（1）提前準(zhǔn)備藥水：

一般配置成含固態(tài)化學(xué)物質(zhì)4%~15%的稀溶液。假如固體含量偏少，干燥過(guò)程中，藥物顆粒不可以粘在栽培基質(zhì)上，能被析出的蒸氣送到西林瓶的瓶塞上，乃至送到真空系統(tǒng)中。

（2）冷藏

是一個(gè)穩(wěn)壓減溫全過(guò)程，使藥水隨溫度的降低凍結(jié)成固態(tài);使絕大多數(shù)有機(jī)溶劑（95%之上）冷藏成固態(tài)，形成一個(gè)**冰霜，推動(dòng)蒸氣從固態(tài)框架中蔓延。

冷藏全過(guò)程分為三個(gè)環(huán)節(jié)，制冷環(huán)節(jié)、改變環(huán)節(jié)、凝結(jié)環(huán)節(jié)。如圖所示：

制冷過(guò)程是藥水從原始溫度制冷到凝點(diǎn)溫度的時(shí)期。在建立**個(gè)冰核以前，藥水維持低溫狀態(tài)下的水平叫過(guò)冷度。改變環(huán)節(jié)是以**個(gè)冰核形成和冰霜生長(zhǎng)環(huán)節(jié)。凝結(jié)環(huán)節(jié)就是指全部冰霜也完全生長(zhǎng)環(huán)節(jié)5。

在其中共晶點(diǎn)溫度要在凍潔環(huán)節(jié)中，伴隨著溫度的下降，藥水濃度值比較低，從水溶液進(jìn)行析出冰晶體，剩下來(lái)的水溶液則產(chǎn)生共晶水溶液，水和溶液達(dá)到平衡。共晶水溶液逐漸凍潔的溫度叫共晶點(diǎn)，是水溶液徹底凍潔成形的**溫度。對(duì)水溶液來(lái)講，凍潔干固點(diǎn)是熔融逐漸點(diǎn)，因而共晶點(diǎn)溫度又被稱為共熔點(diǎn)溫度。在凍干方法中，把所有必須凍干物料做到凍潔后的溫度稱之為共晶（熔）點(diǎn)溫度6。

凍干袋的溫度事先降至-50℃上下，預(yù)凍溫度一般應(yīng)是藥物共熔點(diǎn)下列10℃~20℃。預(yù)凍時(shí)長(zhǎng)通常是在0.5h~2h。在藥水放進(jìn)凍干箱后能充進(jìn)一定量的稀有氣體保持真空值平穩(wěn)。若預(yù)凍不完整，在緩解壓力環(huán)節(jié)中有可能出現(xiàn)燒開(kāi)噴霧瓶的情況，使制品表層凹凸不平。

因?yàn)閮龈扇^(guò)程較為迅速，藥水里的有一些結(jié)晶體成份無(wú)法完全結(jié)晶體，若該成份可以為制品給予構(gòu)造支撐點(diǎn)或抗原在完全結(jié)晶體后更持久，那么在升華干躁前需把它徹底結(jié)晶體。能將置物板溫度提升到夾層玻璃轉(zhuǎn)換溫度Tg以上，并維持設(shè)置的時(shí)長(zhǎng)，這一過(guò)程叫淬火4，5。因而預(yù)凍過(guò)程中需要留意退火處理。

（3）升華干躁：通常是清除藥物在凍潔環(huán)節(jié)所形成的自由水（冰），大概80%~90%水分。

首先控溫緩解壓力，之后在抽真空的條件下，穩(wěn)壓提溫，使固態(tài)水升華。這一階段的升華溫度應(yīng)貼近溶點(diǎn)溫度，宜在共熔點(diǎn)溫度下2~5℃，假如太低也會(huì)降低升華速率。能通過(guò)真空值、冷阱溫度、操縱置物板和藥物溫度來(lái)提升干燥速率。藥物溫度的控制指標(biāo)是置物板溫度控制。藥物溫度在升華干燥過(guò)程中不應(yīng)超過(guò)20℃。

當(dāng)凍干袋的氣體壓強(qiáng)＜0.1毫巴時(shí)，箱里氣體穩(wěn)定傳熱可以忽略不計(jì)；而氣體壓強(qiáng)＞0.1毫巴時(shí)，穩(wěn)定傳熱明顯提高。升華環(huán)節(jié)真空值在10~30Pa時(shí)，針對(duì)傳送發(fā)熱量和升華均有益。

升華干燥階段需要注意制品的坍塌；

凍干商品在升華干燥階段，伴隨著升華時(shí)長(zhǎng)增長(zhǎng)，商品發(fā)生已干層和凍潔層，雙層間的交界層是升華面；升華環(huán)節(jié)中，升華面持續(xù)減少凍潔層，不斷增長(zhǎng)已干層的厚度。已干層結(jié)構(gòu)多孔結(jié)構(gòu)，便于凍潔層水蒸汽能析出。但一些已干燥商品當(dāng)溫度上升時(shí)，很有可能也會(huì)失去剛度，越來(lái)越有黏性，產(chǎn)生相近塌陷的情況。喪失多孔材料，會(huì)阻塞升華時(shí)蒸汽的析出安全通道；使升華速度減緩，置物板提供凍潔層熱量有剩下，造成凍潔層商品溫度升高，當(dāng)溫度做到共晶點(diǎn)溫度以上時(shí)，產(chǎn)品會(huì)產(chǎn)生熔融或發(fā)泡材料狀況，這時(shí)的溫度叫坍塌溫度5，6，8。

有的產(chǎn)品溶散溫度高過(guò)共晶溫度，升華時(shí)僅需操縱商品溫度稍小于共晶溫度就可以；針對(duì)溶散溫度小于共晶溫度的商品，以降低溶散溫度為標(biāo)準(zhǔn)。新產(chǎn)品的溶散溫度在于產(chǎn)品本身的物理性能和保護(hù)膜的類型，甄選具有較強(qiáng)溶散溫度的原材料，使升華干躁能在沒(méi)有過(guò)低的溫度中進(jìn)行，能夠減少能源消耗，節(jié)省時(shí)間，提高工作效率。

一般來(lái)說(shuō)，坍塌溫度Tc比共晶溫度Te高一點(diǎn)，共晶溫度比夾層玻璃轉(zhuǎn)換溫度Tg高；一般Tc比Tg高20K6。

（4）分析再干躁：

原材料中的所有冰霜升華干躁之后留有很多空化，仍殘余約10%水分。分析再干躁通常是清除未凍潔的束縛水（附著在干燥泥渣表層），使水份減少，保持在2%上下，獲得干躁物料，溫度一般設(shè)在25~40℃。

（5）真空保存

凍干完成后獲得干燥制品移除凍干箱后，一定要真空保存，不然接觸到氣體后容易受潮、委縮。

凍干時(shí)會(huì)遇到的困難與處置措施1，7，9，10，11：

1. 水分含量較高

有可能是西林瓶?jī)?nèi)藥水太厚，升華干燥過(guò)程中供暖不夠，冷卻器溫度較高或真空值不夠。一般藥水薄厚不應(yīng)超過(guò)12mm。

2. 制品外觀設(shè)計(jì)不圓潤(rùn)或委縮

藥水濃度值過(guò)高，凍干環(huán)節(jié)中內(nèi)部結(jié)構(gòu)水蒸汽析出不完整，凍干后，制品因易潮解而委縮，如圖所示。藥水濃度值太低，制品松散易引濕，又因比表面積，使制品也容易委縮。一般藥品的含量在2%~30%最合適，在10~15%**。

3. 噴霧瓶

噴瓶緣故主要包括三方面即藥水里的汽泡、預(yù)凍不完整、供暖過(guò)快所導(dǎo)致的遇熱不勻。

汽泡-制品在分開(kāi)包裝環(huán)節(jié)中，因?yàn)橐后w流速比較快，在瓶里造成一定量的汽泡，應(yīng)先裝罐液態(tài)擺放一段時(shí)間讓汽泡析出，不然汽泡凍結(jié)在制品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，當(dāng)升華全過(guò)程真空包裝緩解壓力時(shí)，氣體逸出會(huì)弄出一部分制品粘附于瓶?jī)?nèi)壁。

預(yù)凍不完整-凍潔全過(guò)程預(yù)凍溫度不足低或維持時(shí)間長(zhǎng)度不夠，無(wú)法使水溶液所有干固，真空泵升華干躁時(shí)，溶液的溫度至共晶點(diǎn)的時(shí)候，水溶液跟水與此同時(shí)結(jié)晶體進(jìn)行析出，液體沸騰，導(dǎo)致噴霧瓶。操縱預(yù)凍溫度比共晶點(diǎn)溫度低15℃維持2-3h，保證徹底凍潔。

供暖太快、制品遇熱不勻-提溫太快導(dǎo)致制品遇熱不勻，下一層的制品的結(jié)晶體不會(huì)直接升華，而是通過(guò)固態(tài)、液態(tài)到汽體揮發(fā)，造成噴霧瓶。因而控制好升華干燥階段尤其是在共晶附近位置的升溫速度，勻稱且不適合太快。

4. 凍干后pH產(chǎn)生偏位

一般藥方里面含有揮發(fā)性酸與不揮發(fā)物堿，pH會(huì)上升；還有不揮發(fā)性酸和揮發(fā)物堿，pH也會(huì)降低。還可以在水溶液加上緩沖液防止pH偏位。

5. 制品表面是殼子、凸起、裂面

殼子-凍潔時(shí)表面產(chǎn)生悶熱玻璃樣構(gòu)造，升華干躁逐漸后產(chǎn)品提溫，部分產(chǎn)品產(chǎn)生熔融收攏，使表面瓦解，下一層的升華順利進(jìn)行，頂層產(chǎn)生殼子，解決方案要在預(yù)凍時(shí)做退火處理。

裂面-因?yàn)楣虘B(tài)物質(zhì)濃度太低，商品塊構(gòu)造敏感而致。能夠緩減再干燥速率來(lái)限定化學(xué)物質(zhì)損失，或是提升總體賦形劑的含量來(lái)加強(qiáng)商品塊構(gòu)造。

凸起-商品在凍潔時(shí)可能有一個(gè)從粥狀到成形的全過(guò)程，干固時(shí)吸水膨脹對(duì)粥狀冰由四周向正中間擠壓成型，在制品表面形成一層一個(gè)尖狀凸起。這和藥方和預(yù)凍時(shí)減溫太快相關(guān)，有一些凍干保護(hù)膜容易產(chǎn)生這類小突起，能通過(guò)拆換凍干保護(hù)膜或調(diào)整預(yù)凍方法來(lái)處理。